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Aktuelles zur Influenza beim Schwein

 Dr. Thomas Noé, Merial GmbH, D-85399 Hallbergmoos

Das Influenza-Jahr 1997: 
Das Jahr 1997 war unter infektionsmedizinischen Gesichtspunkten aus zwei Gründen ein höchst ereignisreiches Jahr. Zum einen entging Hongkong (und im Zeitalter der Jet-Reisen damit auch die westliche Welt) nur sehr knapp einer Influenza-Epidemie [1]. Zum anderen konnten Taubenberger et al. [2] an Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Gewebeproben von Opfern der Influenza-Epidemie 1918 mittels PCR-Sequenzanalyse nachweisen, dass das Hämagglutinin dieses „Spanish Flu-Virus“ , an dem über 20 Millionen Menschen verstarben, frühen Schweine-Influenza-Stämmen zuzuordnen ist. 

Nachdem im März 97 auf drei großen Geflügelfarmen in Hongkong ca. 7.000 Hühner perakut verendeten, erkrankten im Laufe der nächsten Wochen und Monate 18 Personen an einem H5N1-Virus (A/Hongkong/156/97 H5N1), von denen 6 verstarben. Ein aviäres Influenzavirus hatte erstmals ohne die bis dato als obligatorisch angesehene Schweinepassage direkt Menschen infiziert und zu schweren Erkrankungen geführt [3, 4, 5]. 
Diese direkte Infektionsmöglichkeit war bereits in einer epidemiologischen Untersuchung von 20 Bauernfamilien mit Schweine- und Entenhaltung während der Jahre 1992/93 in Nanchang (Südchina) vermutet worden, da bei den betreffenden Landwirten spezifische Antikörper lediglich gegen aviäre Neuraminidase (keine HAH-Antikörper !) ausgebildet waren [6]. Interessanterweise reagieren auch experimentell mit aviären Influenzaviren infizierte Menschen trotz offensichtlicher Virusreplikation nicht mit der Bildung von HAH-Antikörpern [7]. Dies gilt auch für Schweine: Kida et al. [8] fanden bei der gezielten Infektion von Schweinen mit aviären Influenzaviren keine HAH-Antikörper. Keines der Seren, die im ELISA oder einem Neutralisationstest infolge entsprechender Virusvermehrung hohe Titer zeigten, hemmte die Hämagglutination der homologen Infektionsstämme. Gleichzeitig konnte von den Autoren jedoch auch mittels Analyse von Gensegmenten gezeigt werden, dass sich aviäre Influenzaviren nicht einmal notwendigerweise in den Schweinen vermehren müssen, um zu einer genetischen Neusortierung (reassortment ) beizutragen, welche zu einer Virusshift führen kann.


Einteilung von Schweineinfluenza-Viren (SIV)
Infolge genetischer und antigenetischer Eigenschaften werden SIV nach Konfiguration des Hämagglutinins (H) bzw. der Neuraminidase (N) in drei Gruppen eingeteilt:

  • das klassische H1N1 SIV (New Jersey 76-like)
  • das human-like H3N2 SIV (Port Chalmers-like)
  • sowie das avian-like H1N1 SIV.

Als echte RNA-Viren besitzen Influenzaviren eine grundsätzliche Variationsfreudigkeit, die auf einer ungenauen Kopiertätigkeit der viralen Polymerase beruht, was zu genetischen Veränderungen (Punktmutationen) meistens in dem Gen führt, welches für das Hämagglutinin kodiert (RNA-Segment 4). Für das H1-Hämagglutinin-Gen von SIV wurde jedoch lediglich eine Drift von 0,4 Aminosäureaustausch-Vorgängen pro Jahr errechnet, woraus eine im Vergleich zu humanen H1-Viren relative Stabilität resultiert. Im H3-Hämagglutinin-Gen wurde sogar eine Drift überhaupt noch nicht klar dargestellt [9]. Hieraus ergibt sich, daß die dennoch auftretenden Virusvarianten in erster Linie durch Einschleusung von Fremdgenen z. B. aviären und humanen Ursprungs zu resultieren scheinen [8, 9], ohne gleich zu einer kompletten Neusortierung („introduction of genes without reassortment“) führen zu müssen. Ludwig et al. [10] sehen eine solche Zusammenführung von aviären Genen z.B. von Puten im Schwein in Form einer ersten Adaptierung an eine Mammalier-Lunge sogar als eine mögliche Grundvoraussetzung für den Aufbau einer neuen stabilen Linie im Humanbereich an. 

Nur das Schwein soll beide epithelialen Rezeptoren (Neu/Ac 2,3Gal und Neu/Ac 2,6Gal) besitzen, so dass aviäre wie humane Viren gleichermaßen andocken können [Kawaoka, Y., unpubl. data, zitiert von [14]].
Ein derartiger Gentransfer läuft offensichtlich nicht immer nur in einer Richtung ab, sondern auch eine Rückorientierung zum ursprünglichen Wirt („bird - pig - bird“) ist möglich. Dies zeigen die genetischen und antigenetischen Untersuchungen von norddeutschen H1N1-Putenisolaten, die von Ludwig und Mitarbeitern [10] sowie Wood und Kollegen [13] durchgeführt wurden.

Ein hervorragendes Beispiel für die Einschleusung porziner „avian-like“ Gene in eine „klassische SIV-Population“ mit entsprechend heftiger Verbreitung in der empfänglichen Population ohne Drift oder Shift, zeigt das Auftauchen von A/swine/England/195852/92 H1N1, das sog. „Weybridge-Isolat“ im Jahre 1992 in England. Brown und Mitarbeiter [15] konnten zeigen, dass das für das Hämagglutinin kodierende Gen in der Sequenzanalyse am meisten A/swine/Germany/1/92 H1N1, einem avian-like Isolat aus Schleswig-Holstein, ähnelt und somit „continental avian-like“ Gene enthält. Dies zeigt die Möglichkeit einer genetischen Neusortierung zwischen H1N1 Viren, die einer Typisierung mit polyklonalen Seren im Rahmen der Routinediagnostik durchaus entgehen können. Dass dieses Virus mittels immunhistochemischer Methoden in Lungen erkrankter Schweine nachgewiesen werden kann, die serologisch im HAH-Test negativ reagiert hatten, wurde 1994 von Kay und Kollegen [16] im Zusammenhang mit PRRSV-Infektionen beschrieben.


„Interspecies transmission“ Impfstoffe
Angesichts des offensichtlichen Auftretens von neuen SIV-Varianten stellt sich zunehmend die Frage, ob ein Update der Vakzinestämme erforderlich ist oder nicht. Derzeit ist noch nicht recht klar, welche Stämme man im Falle einer Impfstoff-Aktualisierung in neue Vakzinen einbauen sollte. Süss [47] schlägt die Sequenzierung der HA1-Gene aktueller Isolate in Form einer konzertierten Untersuchung unter Beteiligung der WHO-Referenzlabors vor. Auf Basis dieser Sequenzierungsergebnisse wird in der Humanmedizin der jeweils aktuellste Stamm (mit der größtmöglichen Sequenzhomologie) ausgewählt.
Darüber hinaus liefern Versuche mit DNA –Vakzinen erste Erfolg versprechende Ergebnisse [45, 46], die auf Grund ihres Wirkprinzips zudem den Vorteil hätten, Stamm-übergreifend und damit auch gegen neu auftretende Varianten zu schützen. Bis zum praktischen Einsatz dürfte jedoch noch einige Zeit vergehen.


Verbreitung und Bedeutung
Schweineinfluenzaviren sind in den meisten Schweinepopulationen endemisch. In den Niederlanden wurden 1990 in Betrieben, die nicht gegen Influenza vakzinierten, von Elbers und Kollegen [17] gegenüber H1N1 Seroprävalenzen von 64% (Noord-Brabant) bzw. 56% (Gelderland), gegenüber H3N2 eine wesentlich niedrigere, nämlich 41% bzw. 18%, festgestellt. In dieser Studie unterschieden sich z.B. H1N1-positive Tiere von negativen Tieren durch eine schlechtere tägliche Zunahme von 14 Gramm. Die niedrigsten Tageszunahmen wiesen Tiere mit Infektionen beider Subtypen bzw. Tiere auf, die seropositiv gegenüber H1N1 und der Aujeszkyschen Krankheit (AK) reagierten.
In dem 1996 von W. Loeffen veröffentlichten Report [18] wurden im Rahmen einer Übersichtsstudie über infektiöse Ursachen von Atemwegserkrankungen bei Mastschweinen 40 Herden mit bekannterweise regelmäßigen Atemwegserkrankungen einem Monitoring unterzogen. 
16 dieser Herden mit akuten Atemwegsproblemen wurden serologisch mittels gepaarter Seren gegen PRRSV, SIV (H1N1, H3N2), App., M.hyo., PRCV sowie AK untersucht. Aus diesen Herden wurden zusätzlich jeweils 4 kranke Tiere und 2 gesunde Tiere pathologisch-anatomisch inkl. BAL und Histologie untersucht. Von diesen 16 schweren Atemwegserkrankungen wurden 7 verursacht durch Influenza (5 x H1N1, 2 x H3N2) und 5 durch App. Bei 4 Fällen wurden keine klaren Ursachen festgestellt. Als Schlußfolgerung wurde festgehalten, daß die Rolle von Influenza in den Niederlanden bis dato offensichtlich deutlich unterschätzt worden ist.

In einer ebenfalls 1996 [19] publizierten Untersuchung aus Belgien an 1150 Schweineseren aus unterschiedlich großen Betrieben sowie verschiedenen Regionen wurde eine Seroprävalenz bei H1N1 von 92% und bei H3N2 eine von 57% festgestellt. Die höchsten Prävalenzen wurden in den größten Herden gefunden sowie generell eine positive Korrelation zwischen Prävalenz und Schweinedichte. Jahreszeiten hatten auf die serologische Prävalenz keinen Einfluss. 
Seroepidemiologische Studien im Jahre 1997 ergaben für den schweinedichten Raum insbesondere Nordwestdeutschlands eine Prävalenz von 32,47% des Subtyps H1N1 sowie 6,06% des Subtyps H3N2. In Betrieben mit Infektion durch beide Subtypen betrug die Prävalenz 35,35% [20]. 

In England hat die Bedeutung von Influenza seit 1992 sprunghaft zugenommen, was vor allem die Zunahme der Ausbrüche, die Schwere des klinischen Verlaufes sowie die Isolierung von offensichtlich rekombinanten Stämmen (H1N2, H1N7) betrifft [21, 22]. Diese insbesondere im Zusammenhang mit dem Weybridge-Isolat im Feld beobachteten schweren Verlaufsformen konnten jedoch bei gezielten Pathogenitätsstudien an SPF-Tieren nicht bestätigt werden [23]. 


Klinische Verlaufsformen
Die klassische Verlaufsform , d.h. die Infektion einer empfänglichen Population mit H1N1 und/oder H3N2 stellt sich als akut bis perakut verlaufende Erkrankung des Respirationstraktes dar. Die von Gourreau und Kollegen [24] beschriebene Virämie mit transplazentarer Viruspassage sowie die von Brown und Mitarbeitern am ersten Tag nach experimenteller Infektion mit dem Weybridge-Isolat erfolgten Virusisolierungen aus dem Serum aller infizierten Tiere [25] dürften eher die Ausnahme sein.
Die Infektion bleibt deshalb auf die Atemwege beschränkt, da nur das die Atemwege auskleidende Epithel über ein Enzym mit einer „Trypsin-like“ Struktur verfügt, welches das bei der Virusreplikation entstehende Hämagglutinin-Vorläufermolekül in zwei Untereinheiten HA1 und HA2 spaltet („cleavage“). Erst jetzt ist das Virus voll infektiös, es kann mit der Zellmembran fusionieren und in die Zelle eindringen. Da das Vorkommen und damit die Aktivität dieses Enzyms limitiert sind, ist die Virusvermehrung hyperbolisch, d.h. in der Lunge liegt neben infektiösem Virus eine beträchtliche Menge von nicht-infektiösem Virus vor. Dieses nicht-infektiöse Virus kann jedoch aktiviert werden.
Bereits 1987 konnten Tashiro und Kollegen [26, 27, 28] im Mäusemodell nachweisen, dass die Infektiosität von Influenzaviren um den Faktor 100 gesteigert werden konnte, wenn sich zeitgleich bestimmte Staphylokokken oder Streptokokken in der Lunge vermehrten, die eine in ihrer Struktur sehr ähnliche Protease während ihrer Vermehrung sezernierten und damit die Menge von „gespaltenem“ Virus erhöhten. Vice versa konnte mit dem Protease-Inhibitor Leupeptin die Vermehrung von A/swine/1976/31 H1N1 unterdrückt werden.
Um abzuklären, ob ein derartiger Synergismus eventuell die Erklärung für unterschiedliche Verlaufsformen im Feld (sprich in Abhängigkeit von der jeweiligen bakteriellen Koinfektion) verantwortlich sein könnte, überprüften Callan und Mitarbeiter [29] insgesamt 173 bakterielle Isolate aus dem Respirationstrakt von Schweinen hinsichtlich ihres Spaltpotentials. Keine der im Rahmen dieser Studie identifizierten Proteasen aktivierte das Hämagglutinin durch Spaltung an der richtigen Stelle.

SIV verursacht als einzige Virusinfektion beim Schwein in erster Linie eine mehr oder weniger schwere Bronchitis und Bronchiolitis [16], weshalb nach Done und Kollegen [30] eine SIV-Infektion immer mit Husten vergesellschaftet ist. Im Vergleich mit PRRSV und PRCV ist nur die SIV-Infektion als eigenständige Infektion in der Lage, eine klinisch akute Atemwegsinfektion mit in der Lunge nachweisbaren, schwerwiegenden entzündlichen Veränderungen zu setzen [31]. Neben infektiösen (viralen und bakteriellen Koinfektionen) und nicht-infektiösen (Umweltbedingungen, Management) Ursachen hängt nach Van Reeth das klinische Bild maßgeblich von der aufgenommenen Virusdosis sowie dem Applikationsmodus ab. Sie geht davon aus, dass der Infektionsdruck eines großen Bestandes mit hoher Aufstalldichte durchaus der intratrachealen Virusinokulation mit nachfolgender deutlicher Krankheitsausprägung entspricht. Wesentlich mildere Ausprägungen wurden bei ihren Infektionsversuchen nach intranasaler Applikation (Aerosol-Inokulation) beobachtet.
Eine subklinische Infektion trotz Serokonversion ist ebenso nicht ungewöhnlich [32]. Überhaupt birgt die serologische, retrospektive Diagnostik einer vermuteten SIV-Infektion bisweilen Schwierigkeiten [33]. Weder im akuten noch im rekonvaleszenten Serum konnten trotz positivem Virusnachweis HAH-Titer festgestellt werden.


Möglicherweise liegt die Ursache hiervon in maternalen Antikörpern unter der Nachweisgrenze, so dass eine Infektion angeht und SIV ausgeschieden wird, jedoch keine Serokonversion erfolgt. Eine ähnliche protektive Wirkung maternaler Antikörper wird auch von Große Beilage und Mitarbeitern beschrieben [34].


Neue Stämme - neue Klinik ?
A/swine England/195852/92 H1N1: Dieser bereits mehrfach angesprochene Stamm, der zeitgleich mit PRRSV in U.K. auftauchte, führte zu deutlich schwerwiegenderen klinischen Erscheinungen. Erstmals traten schwere Bronchitiden mit Todesfällen auf. Die Koinfektion mit PRRSV führte zu einer verlustreichen Atemwegsproblematik um den Absetzzeitpunkt herum und ging als „Post-weaning respiratory syndrome“ in die Literaur ein [35] . Als wirksame Prophylaxemaßnahmen erwiesen sich die gezielte Immunisierung der zugekauften Jungsauen während der Quarantäne, eine teilweise stallspezifische Influenza-Impfung, das sofortige Ausmerzen von Kümmerern sowie Vermeidung jeglicher Art von Überbelegung.

A/swine/England/191973/92 H1N7: Das Hämagglutinin dieses Isolates ist humanen Ursprungs (A/USSR/90/77 H1N1), die Neuraminidase stammt von einem Pferdestamm A/equine/Prague/1/56 H7N7 [36]. Der Humanstamm verschwand Ende der 70iger Jahre aus der Humanpopulation, der Pferdestamm wurde 1980 das letzte Mal isoliert. Die experimentelle Infektion ließ eine relativ niedrige Pathogenität mit einer nur limitierten Virusvermehrung und milder Klinik erkennen. Von 8 Tieren serokonvertierte nur eines, Kontakt-Tiere wurden jedoch infiziert.

A/swine/Scotland/410440/94 H1N2: Der Stamm wurde fast zeitgleich in 3 geographisch völlig getrennten Betrieben mit klassischer Symptomatik isoliert [37, 38]. Die Neuraminidase stammt von einem aktuellen H3N2 SIV, das Hämagglutinin ist humanen Ursprungs von einem Typ, der bis Mitte der 80iger Jahre in der Humanpopulation zirkulierte.

A/swine/Nebraska/1/92 H1N1 und A/swine/Iowa/9096/93 H1N1: Der Nebraska-Stamm wurde von Absatzferkeln, der Iowa-Stamm von Saugferkeln isoliert. Die höchste Morbidität wiesen jeweils die Absetzer auf. Die Tiere hatten unter Feldbedingungen hohes Fieber für 10-12 Tage, jedoch kaum respiratorische Symptome. Die experimentelle Infektion unter Laborbedingungen ergab eine kürzere Fieberperiode, aber immer noch keinen Husten. Im Vergleich zu klassischen SIV-Stämmen in den USA waren die mikroskopischen Läsionen geringer ausgeprägt. Der Nebraska-Stamm wurde nach 6 Monaten in demselben Bestand nochmals reisoliert. Die Sequenzanalyse der H- und NP-Gene zeigen eine nähere Verwandtschaft zu klassischen U.S.-SIV als zu humanen oder aviären Viren. Es handelt sich also bei beiden Viren um Drift-Varianten. Die bei diesen beiden Stämmen veränderte Klinik korreliert im Vergleich zu dem klassischen Stamm A/swine/Indiana/1726/88 H1N1 mit 28 (Nebraska) bzw. 15 (Iowa) Aminosäureunterschieden im Hämagglutinin [39, 40, 41]. 

SIV in Verbindung mit proliferativer und nekrotisierender Pneumonie (PNP)
Dieses Virus tauchte erstmals im Herbst 1988 zeitgleich in 7 Betrieben in der Provinz Quebec auf [42] und wurde nur mittels Immunfluoreszenz als SIV diagnostiziert. Die Typisierung ergabA/swine/Quebec/5393/91 H1N1. Das Virus breitete sich bis Minnesota aus und kam dann zum Stehen. Besonders 4 bis 10 Wochen alte Ferkel zeigten hohes Fieber über 8 - 10 Tage, Dyspnoe, jedoch häufig keinen Husten. Teilweise gingen diese Erscheinungen mit massiven Fruchtbarkeitsstörungen einher. Die Lungen verendeter Tiere waren fast vollständig mit Blut gefüllt und wiesen fleisch- bis gummiartige Konsistenz auf. Histologisch war eine deutliche Proliferation von Typ II Pneumozyten zu erkennen. Die Sequenzanalyse ergab eine Drift-Variante [43].
Ebenfalls in Quebec wurde 1994 ein weiteres SIV , A/Swine/Saint-Hyacinthe/150/90 H3N2, isoliert, welches PNP verursachte. Es wurde als A/swine/Hong Kong/76-like typisiert [44].


Schlußfolgerung
Das Bild der Schweineinfluenza hat sich geändert und diese Veränderungen werden weiter gehen [40], resultierend aus den Besonderheiten dieses RNA-Virus.
Davon ausgehend, dass das Wassergeflügel [5] ein Reservoir aller bekannten Influenza-Subtypen ist, muss die Tatsache akzeptiert werden, dass Influenza nicht ausgerottet werden kann. 
Vorbeuge durch Impfung und Kontrolle bleiben daher die einzigen realistischen Maßnahmen. 
Die Bedingungen der modernen Schweinehaltung beinhalten die kontinuierliche Produktion empfänglicher Tiere während des ganzen Jahres mit der Schlachtung im 8. Lebensmonat.
Diese Bedingungen sind sehr ähnlich denjenigen, die die Konservierung von Influenzaviren beim Wassergeflügel begünstigen. Diese Stämme sind offensichtlich hervorragend auf das Geflügel adaptiert, so dass jedes Jahr im Frühjahr große Virusmengen in den neugeborenen, immunologisch naiven Vögeln produziert werden [9].


Referenzen:
1. Time, 151, March 1998, 50-58
2. Taubenberger, J.K., et al., Science, 275, 1793-1796, 1997
3. Yuen, K.Y. et al., The Lancet, 351, 467-471, 1998
4. Claas, E.C.J. et al., The Lancet, 351, 472-477, 1998
5. Webster, R.G., Proceedings „One hundred years of virology“, 48, Greifswald, June 25-27, 1998, 
6. Shu, L.L., et al., Epidemiol. Infekt., 117, 179-188, 1996
7. Beare, A.S. and R.G. Webster, Arch. Virol.,119, 37-42, 1991
8. Kida, H. et al., J. Gen. Virol., 75, 2183-2188, 1994
9. Bikour, M.H., et al., J. Gen. Virol., 76, 697-703, 1995
10. Ludwig, S. et al., Virology, 202, 281-286, 1994
11. Brown, I.H. et al., Vet. Microbiol., 39, 125-134, 1994 
12. Brown, I.H. et al, Vet.Rec., 136, 328-329, 1995 
13. Wood, G.W., Avian Pathol., 26, 347-355, 1997
14. Campitelli, L., et al., Virology, 232, 310-318, 1997
15. Brown, I.H. et al., J. Gen. Virol., 78, 553-562, 1997 
16. Kay, R.M. et al., Vet. Rec., 135, 199-204, 1994 
17. Elbers, A.R.W. et al., Veterinary Quaterly, 12, 221-230, 1990
18. Loeffen, W., Rapport Gezondheidsdienst voor Dieren, Boxtel, Nederland, 1996
19. Maes, D. et al., Proceedings IPVS Congress, Bologna, 405, 1996
20. Süss, J., BGVV, persönl. Mitteilung am 29.01.1999
21. Brown, I.H., Pig Journal, 36, 150-157, 1996
22. Hinshaw, V.S., Proc. Am. Assoc. Swine Pract., 244-245, 1994
23. Done, S.H. et al., Proceedings IPVS Congress, Bologna, 98, 1996
24. Gourreau, J.M. et al., Ann. Inst. Pasteur/Virol., 136 E, 55-63, 1985
25. Brown, I.H., et al., Vet. Rec., 132, 598-602, 1993
26. Tashiro, M. et al., Virology, 157, 421-430, 1987
27. Tashiro, M. et al., Nature, 325, 536-537, 1987
28. Tashiro, M, et al., J. Gen. Virol., 68, 2039-2041, 1987
29. Callan, R.J. et al., J. Virol., 71, 7579-7585, 1997
30. Done, S.H. et al., Pig Journal, 33, 133-139, 1994
31. Van Reeth, K., Proefschrift ter verkrijging van de graad van Doctor in de Diergeneeskundige Wetenschappen aan de Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Gent, 1998
32. Kersten, A.J. et al., Pig Journal, 37, 105-109, 1996
33. Van Reeth, K., and M. Pensaert, Vet. Rec. 135, 594-597, 1994
34. Große Beilage, E. et al., Proceedings IPVS Congress Bologna, 130, 1996
35. Done, S.H. et al., Proc. Al Leman Swine Conf., 133-136, 1994
36. Brown, I.H. et al., Vet. Microbiol., 39, 125-134, 1994
37. Brown, et al., Vet. Rec., 136, 328-329, 1995
38. Done, S.H., et al., Proceedings IPVS Congress Bologna, 99, 1996
39. Olsen, C.W. et al., Am. J. Vet. Res., 54, 1630-1636, 1993
40. Olsen, C.W., Proc. Swine Dis. Conf. for Swine Pract., 1-6, 1997
41. Born, C., et al., Proc. Am. Assoc. Swine Pract., 63-66, 1998
42. Morin, M. et al., Can. Vet. J., 31, 837-839, 1990
43. Rekik, M.R., et al., J. Clin. Microbiol., 32, 515-518, 1994
44. Bikour, M.H., et al., Can. J. Vet. Res., 58, 287-290, 1994
45. Ulmer, J.B. et al., Science, 259, 1745-1749, 1993
46. Macklin, M.D. et al., J. Virol., 72, 1491-1496, 1998
47. Süss, J., BGVV, persönl. Mitteilung am 29.01.1999

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